تم الكشف أخيرًا عن كيفية عمل مستقبلات الرائحة البشرية

تنتمي المستقبلات الشمية للإنسان إلى عائلة ضخمة من البروتينات تُعرف باسم المستقبلات المقترنة ببروتين G (GPCRs). تقع هذه البروتينات داخل أغشية الخلايا ، وتساهم في مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية من خلال الكشف عن جميع أنواع المحفزات ، من الضوء إلى الهرمونات.

على مدى العقدين الماضيين ، حدد الباحثون الهياكل التفصيلية لعدد متزايد باستمرار من GPCRs – ولكن ليس للمستقبلات الشمية فيما بينها. للحصول على مستقبلات كافية لهذه الدراسات ، يجب على الباحثين إنتاجها في الخلايا المستنبتة. ومع ذلك ، فإن المستقبلات الشمية ترفض عمومًا أن تنضج بشكل صحيح عندما تنمو خارج الخلايا العصبية الشمية ، موطنها الطبيعي.

للتغلب على هذه المشكلة ، بدأ ماتسونامي وكلير دي مارش ، الذي كان باحثًا مساعدًا في مختبر ماتسونامي ، في استكشاف إمكانية التغيير الجيني للمستقبلات الشمية لجعلها أكثر استقرارًا وأسهل للنمو في الخلايا الأخرى. انضموا إلى آشيش مانجليك ، عالم الكيمياء الحيوية في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، وكريستيان بيلسبول ، كبير العلماء في مختبر مانجليك.

على الرغم من تقدم هذا الجهد ، قرر الفريق إعطاء حقنة أخرى لاستخراج أحد المستقبلات الطبيعية. يتذكر مانجليك التفكير “من المحتمل أن يفشل مثل أي شخص آخر”. “[But] يجب أن نحاول ذلك على أي حال “.

قاموا بتحسين فرصهم عن طريق اختيار مستقبل الرائحة ، OR51E2 ، الموجود أيضًا خارج الأنف – في الأمعاء والكلى والبروستاتا والأعضاء الأخرى. من خلال جهود Billesbolle الدقيقة ، تمكنوا من الحصول على ما يكفي من OR51E2 للدراسة. ثم قاموا بتعريض المستقبل لجزيء رائحة عرفوا أنه اكتشفه: بروبيونات ، وهو حمض دهني قصير ينتج عن التخمير.

لتوليد صور مفصلة للمستقبلات والبروبيونات المقفلة معًا ، التفاعل الذي يؤدي إلى إطلاق خلية عصبية حسية ، استخدموا المجهر الإلكتروني بالتبريد ، وهو تقنية تصوير متطورة تلتقط لقطات من البروتينات التي تم تجميدها بسرعة.

وجد الفريق أنه داخل بنية الجزيئات المتشابكة ، احتجز OR51E2 بروبيونات داخل جيب صغير. عندما يكبرون الجيب ، يفقد المستقبل الكثير من حساسيته تجاه البروبيونات ولجزيء صغير آخر ينشطه عادة. فضل المستقبل المعدل جزيئات الرائحة الأكبر ، مما أكد أن حجم وكيمياء الجيب الملزم يضبطان المستقبل للكشف فقط عن مجموعة ضيقة من الجزيئات.

كشف التحليل الهيكلي أيضًا عن حلقة صغيرة ومرنة فوق المستقبل ، والتي تغلق مثل غطاء على الجيب بمجرد ارتباط جزيء الرائحة بداخله. يشير الاكتشاف إلى أن هذه القطعة الحلقية شديدة التغير قد تساهم في قدرتنا على اكتشاف كيمياء متنوعة ، وفقًا لمانجليك.

المنطق الكامن وراء الرائحة

وقد لا يزال لدى OR51E2 أسرار أخرى لمشاركتها. على الرغم من أن الدراسة ركزت على الجيب الذي يحمل البروبيونات ، إلا أن المستقبلات قد تمتلك مواقع ارتباط أخرى للروائح الأخرى ، أو للإشارات الكيميائية التي قد تواجهها في الأنسجة خارج الأنف ، كما يقول الباحثون.

قال ناجاراجان فايدي ، الكيميائي الحسابي في معهد بيكمان للأبحاث بمدينة الأمل والذي عمل أيضًا في الدراسة ، إن الصور المجهرية كشفت أيضًا عن بنية ثابتة فقط ، لكن هذه المستقبلات ديناميكية في الواقع. استخدمت مجموعتها عمليات المحاكاة الحاسوبية لتصور كيف ربما يتحرك OR51E2 عندما لا يكون متجمدًا.